Le retatrutide est souvent surnommé « Triple G » dans la presse anglophone, pour GIP, GLP-1, glucagon. Derrière ce raccourci se cache une ingénierie peptidique assez fine, décrite en détail par l'équipe de Tamer Coskun dans Cell Metabolism en 2022.
2.1 Un squelette de GIP retravaillé
Le point de départ n'est pas le GLP-1 mais le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), une hormone intestinale libérée après le repas. Les chimistes ont modifié sa séquence pour obtenir un peptide de 39 acides aminés capable de se fixer aussi aux récepteurs du GLP-1 et du glucagon. Plusieurs acides aminés non naturels protègent la molécule contre la dégradation par les enzymes, notamment la DPP-4 qui inactive en quelques minutes les incrétines produites par l'organisme.
Une chaîne d'acide gras (diacide en C20) est greffée sur la séquence. Elle permet au peptide de s'accrocher de façon réversible à l'albumine plasmatique : c'est ce « réservoir » qui ralentit l'élimination et explique la demi-vie d'environ 6 jours mesurée en phase 1b. D'où l'administration hebdomadaire retenue dans tous les essais cliniques.
Carte d'identité chimique
| Dénomination | retatrutide (DCI) ; rétatrutide en français |
|---|---|
| Code | LY3437943 |
| Numéro CAS | 2381089-83-2 |
| Longueur | 39 acides aminés, dont des résidus non naturels |
| Masse molaire | environ 4,7 kDa |
| Modification | chaîne d'acide gras en C20 (liaison à l'albumine) |
| Forme de recherche | poudre lyophilisée blanche en flacon scellé |
2.2 Un équilibre volontairement asymétrique
Activer trois récepteurs ne veut pas dire les activer avec la même intensité. Les mesures in vitro publiées par Coskun et ses collègues décrivent un profil délibérément déséquilibré : une activité plus marquée sur le récepteur du GIP, et une activité plus modérée, équilibrée entre elles, sur les récepteurs du GLP-1 et du glucagon.
Profil d'activité du retatrutide sur les récepteurs humains (d'après Coskun et al., 2022)
| Récepteur | Ligand naturel | Activité relative | Effet principal étudié |
|---|---|---|---|
| GIP-R | GIP | la plus marquée des trois | sécrétion d'insuline, stockage des lipides |
| GLP-1R | GLP-1 | modérée, équilibrée avec le GCGR | satiété, vidange gastrique, insuline |
| GCGR | glucagon | modérée, équilibrée avec le GLP-1R | dépense énergétique, métabolisme hépatique |
Chez la souris obèse, les auteurs montrent que la perte de poids obtenue est renforcée par la hausse de la dépense énergétique liée au récepteur du glucagon, qui s'ajoute à la baisse des apports alimentaires attribuée aux voies GIP et GLP-1.
2.3 Ce que fait chaque voie, selon la littérature
Récepteur du GLP-1
C'est la voie la mieux connue, celle du sémaglutide et du liraglutide. Son activation stimule la sécrétion d'insuline lorsque la glycémie est élevée, ralentit la vidange gastrique et agit sur les centres de la satiété dans le cerveau. Elle est aussi responsable de la majorité des effets digestifs (nausées, vomissements) observés avec toute la classe.
Récepteur du GIP
Longtemps négligé, le GIP a regagné l'intérêt des chercheurs avec le tirzépatide. Il renforce l'effet insulinotrope et pourrait améliorer la tolérance digestive des agonistes du GLP-1, même si ce dernier point reste débattu. Il intervient aussi dans le stockage des lipides par le tissu adipeux.
Récepteur du glucagon
C'est l'apport propre au retatrutide. Chez l'animal, l'activation du récepteur du glucagon augmente la dépense énergétique et l'oxydation des graisses dans le foie. La sous-étude de 2024 sur la stéatose hépatique (graisse du foie réduite de plus de 80 % à 24 semaines aux doses de 8 et 12 mg) est souvent citée comme un indice de cette contribution, sans qu'on puisse isoler précisément la part du glucagon de celle de la perte de poids elle-même.
2.4 Pharmacocinétique en bref
- Demi-vie d'environ 6 jours chez l'humain (phase 1b, Urva et al., Lancet 2022).
- Pharmacocinétique proportionnelle à la dose sur la plage étudiée.
- Administration sous-cutanée hebdomadaire dans tous les essais publiés.
- Escalade progressive par paliers de 4 semaines pour limiter les effets digestifs (voir doses étudiées).
2.5 Sources
- Coskun T. et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: from discovery to clinical proof of concept. Cell Metab, 2022.
- Urva S. et al. LY3437943 in people with type 2 diabetes: a phase 1b multiple-ascending dose trial. Lancet, 2022.
- Sanyal A.J. et al. Retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nat Med, 2024.