En quatre ans, le retatrutide est passé d'une première administration chez l'humain à un essai de phase 3 de plus de 2 300 participants. Voici la chronologie, essai par essai, avec les chiffres tels qu'ils figurent dans les publications.
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Découverte et phase 1 à dose unique
L'article fondateur de Coskun et al. décrit la conception de LY3437943, ses effets chez la souris obèse et un premier essai chez des volontaires sains. Une seule injection suffit à entraîner une baisse de poids encore mesurable 43 jours plus tard ; le profil pharmacocinétique est compatible avec une injection hebdomadaire.
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Phase 1b chez des personnes diabétiques de type 2
72 participants, 12 semaines, doses croissantes jusqu'à 12 mg via des paliers (3/6/9/12 mg). Demi-vie d'environ 6 jours, baisse de l'HbA1c corrigée du placebo jusqu'à −1,6 point et perte de poids jusqu'à environ 9 kg dans le groupe à escalade complète. Effets indésirables surtout digestifs.
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Phase 2 dans l'obésité : le résultat qui a tout lancé
338 adultes avec un IMC ≥ 30 (ou ≥ 27 avec une comorbidité), 48 semaines, six bras de dose plus placebo. C'est cet essai, présenté au congrès de l'American Diabetes Association, qui a fait connaître le retatrutide au grand public.
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Phase 2 dans le diabète de type 2
281 participants, comparaison avec le placebo et le dulaglutide 1,5 mg. À 24 semaines, HbA1c −2,02 points avec 12 mg contre −1,41 point avec le dulaglutide ; perte de poids de 16,9 % à 36 semaines. Aucune hypoglycémie sévère rapportée.
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Sous-étude sur la stéatose hépatique (MASLD)
98 participants de l'essai obésité ayant au moins 10 % de graisse dans le foie. À 24 semaines, la graisse hépatique baisse de 81,4 % (8 mg) et de 82,4 % (12 mg) ; 86 % des participants sous 12 mg retrouvent un taux normal (< 5 %).
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TRIUMPH-2 et TRIUMPH-3
Résultats de phase 3 annoncés par le laboratoire : jusqu'à −20,8 % de poids à 80 semaines et une HbA1c réduite jusqu'à 1,6 point chez des adultes obèses et diabétiques (TRIUMPH-2, 1 152 participants), et jusqu'à −22,6 % chez des adultes avec obésité sévère et maladie cardiovasculaire (TRIUMPH-3, 1 949 participants). Ces chiffres correspondent à l'analyse « d'efficacité » du laboratoire et n'étaient pas encore publiés dans une revue au moment de notre mise à jour.
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TRIUMPH-1, premier essai de phase 3 publié
2 339 adultes obèses sans diabète, 80 semaines, doses de 4, 9 et 12 mg. Perte de poids moyenne de −17,6 %, −23,7 % et −25,0 % contre −3,9 % sous placebo. L'essai incluait deux sous-groupes spécifiques : arthrose du genou (douleur réduite) et apnée obstructive du sommeil (index d'apnées-hypopnées réduit).
3.1 Phase 2 obésité : les chiffres détaillés
Variation moyenne du poids (Jastreboff et al., NEJM 2023)
| Groupe | 24 semaines | 48 semaines | ≥ 15 % de perte à 48 sem. |
|---|---|---|---|
| Placebo | −1,6 % | −2,1 % | 2 % |
| Retatrutide 1 mg | −7,2 % | −8,7 % | — |
| Retatrutide 4 mg (groupes combinés) | −12,9 % | −17,1 % | 60 % |
| Retatrutide 8 mg (groupes combinés) | −17,3 % | −22,8 % | 75 % |
| Retatrutide 12 mg | −17,5 % | −24,2 % | 83 % |
Deux observations ressortent. D'abord, la courbe de poids n'avait pas encore atteint de plateau à 48 semaines dans les groupes 8 et 12 mg, ce qui justifiait des essais plus longs. Ensuite, commencer à 2 mg plutôt qu'à 4 mg réduisait une partie des effets digestifs : l'escalade progressive est devenue la norme des protocoles suivants.
3.2 TRIUMPH-1 : ce que change la phase 3
TRIUMPH-1, 80 semaines (Jastreboff et al., NEJM 2026, analyse en intention de traiter)
| Critère | 4 mg | 9 mg | 12 mg | Placebo |
|---|---|---|---|---|
| Variation du poids | −17,6 % | −23,7 % | −25,0 % | −3,9 % |
| Douleur du genou (score WOMAC, ITT) | −3,4 | −3,9 | −4,1 | −2,5 |
| Apnées-hypopnées par heure (ITT) | −22,8 | −34,3 | −32,1 | −9,6 |
La phase 3 confirme l'ampleur de l'effet observé en phase 2, sur une population dix fois plus large et une durée presque doublée. Le communiqué de Lilly met en avant un chiffre plus élevé (−28,3 % à 12 mg) : il correspond à une autre méthode d'analyse (dite « d'efficacité »), qui estime l'effet comme si tous les participants étaient restés sous traitement. Le chiffre publié dans le NEJM, retenu ici, est plus prudent.
3.3 Les limites à garder en tête
- Tous les essais publiés sont financés par Eli Lilly, avec une large part d'auteurs salariés du laboratoire.
- Les résultats de TRIUMPH-2 et TRIUMPH-3 proviennent de communiqués et n'ont pas encore été évalués par des pairs.
- Les données à long terme (au-delà de deux ans) sur la masse maigre, la densité osseuse ou le maintien du poids après arrêt restent limitées.
- Dans TRIUMPH-3, la différence d'événements cardiovasculaires majeurs entre retatrutide et placebo n'était pas statistiquement significative.
3.4 Références
- Coskun T. et al. Cell Metab 2022;34(9):1234-1247.
- Urva S. et al. Lancet 2022;400(10366):1869-1881.
- Jastreboff A.M. et al. Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity — a phase 2 trial. N Engl J Med 2023;389:514-526.
- Rosenstock J. et al. Retatrutide for people with type 2 diabetes: a phase 2 trial. Lancet 2023;402:529-544.
- Sanyal A.J. et al. Nat Med 2024;30:2037-2048.
- Jastreboff A.M. et al. Retatrutide, a triple hormone receptor agonist, for treatment of obesity (TRIUMPH-1). N Engl J Med 2026.
- Eli Lilly, communiqué du 23 juillet 2026 (TRIUMPH-2 et TRIUMPH-3).